成果情報 メチルグリオキサール除去機構の障害が統合失調症様行動障害を生じるメカニズムを解明

公益財団法人東京都医学総合研究所
国立研究開発法人日本医療研究開発機構

公益財団法人東京都医学総合研究所統合失調症プロジェクトの鳥海和也主任研究員、糸川昌成副所長、新井誠プロジェクトリーダーは、一部の統合失調症患者で認められる「メチルグリオキサール除去機構の障害（グリオキサラーゼ1機能欠損とビタミンB6の欠乏の組み合わせ）」を再現したモデルマウスでは、前頭前皮質におけるミトコンドリア機能障害を引き起こし、酸化ストレス^1）を亢進させ、統合失調症様行動障害を惹起することを明らかにしました。

本研究はUniversity of Texas Southwestern Medical Center、明治薬科大学、東京大学、東北大学との共同で研究を行い、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）脳科学研究戦略推進プログラムに係る発達障害・統合失調症等の克服に関する研究（発達障害・統合失調症・てんかん等の鑑別、病態、早期診断技術及び新しい疾患概念に基づいた革新的治療・予防法の開発）、日本学術振興会（JSPS）科学研究費助成事業の研究助成により実施しました。

この研究成果は、2021年6月24日（木曜日）にRedox Biology誌にオンライン掲載されました。

• 一部の統合失調症患者で認められる「メチルグリオキサール除去機構の障害（グリオキサラーゼ1機能欠損とビタミンB6欠乏）」を模したモデルマウス（KO/VB6（-））を作成したところ、プレパルスインヒビション試験^2）における感覚運動ゲーティング機能障害など統合失調症様行動障害を示しました。
• KO/VB6（-）マウスでは、前頭前皮質、海馬、線条体において、メチルグリオキサールの蓄積が認められました。
• KO/VB6（-）マウスの前頭前皮質において、ミトコンドリア関連遺伝子の発現変動が認められました。実際に前頭前皮質から単離したミトコンドリアでは、呼吸鎖機能の障害が認められ、前頭前皮質においては酸化ストレスの亢進が認められました。
• メチルグリオキサール除去機構の障害は、脳内におけるメチルグリオキサールの蓄積をもたらし、ミトコンドリア呼吸鎖障害及び酸化ストレスの蓄積を介して、統合失調症の発症に関与している可能性が明らかとなりました。

メチルグリオキサール（MG）は、解糖系の副産物として生じる反応性の高いα-ケトアルデヒドの一種です（1）。MGの蓄積はミトコンドリアの機能低下や活性酸素種（ROS）の生成を生じ、酸化ストレスを増加させ、様々な組織や臓器の損傷を引き起こすことが知られています（2）。また、MGはタンパク質やDNAなどの生体分子と反応することで、終末糖化産物（AGEs）を形成し、正常な機能を喪失させることが知られています（3，4）。毒性の高いMGを除去するために、生体内では様々な解毒システムが協働しており、グリオキサラーゼ1（GLO1）及びグリオキサラーゼ2（GLO2）によりMGを酵素的に分解するグリオキサラーゼシステムやビタミンB6（VB6）によるMGのスカベンジシステムなどが知られています。

統合失調症は、幻覚や妄想などの陽性症状、快感消失や感情の平板化などの陰性症状、そして認知機能障害を特徴とする精神疾患です。私たちはこれまで、統合失調症患者内にGLO1遺伝子の新規の変異によってGLO1の酵素活性が低下する一群が存在することを報告してきました（5）。さらに、約35％の統合失調症患者では、末梢血中のVB6（ピリドキサール）濃度が正常値以下であることも報告してきています（男性：6ng/ml未満、女性：4ng/ml未満と定義）。これら統合失調症患者に認められたMG除去機構の障害はMGの蓄積を引き起こし、統合失調症の病態に関与している可能性がありますが、その障害分子機序については分かっていませんでした。

本研究では、Glo1遺伝子欠損（Glo1 KO）マウスにVB6欠乏餌を与えることで、MG除去機構の障害を有する統合失調症患者の新たなモデルマウスを作成し、GLO1機能障害とVB6欠乏が相加的・相乗的に脳機能に及ぼす影響を評価しました。その結果、VB6欠乏餌を給餌したGlo1 KOマウス（KO/VB6（-））では、血漿中のホモシステインが増加し、前頭前皮質（PFC）、海馬、線条体においてはMGの蓄積が認められました。さらに、KO/VB6（-）マウスのPFCでは、ミトコンドリア機能に関連する遺伝子の発現に異常があることを、RNA-seqによる網羅的な遺伝子発現解析および重み付け遺伝子共発現ネットワーク解析（WGCNA）^3）により明らかにしました。KO/VB6（-）マウスのPFCよりミトコンドリアを単離し、ミトコンドリア呼吸鎖能を評価したところ、障害を生じていることが明らかとなり、それに伴いH₂O₂や8-OHdG、MDAなど酸化ストレス指標が、亢進しているという結果が得られました。また、KO/VB6（-）マウスは、社会性行動障害や認知記憶障害、プレパルスインヒビション（PPI）抑制試験における感覚運動ゲーティング機能障害などの統合失調症様行動障害を示しました。

これらの結果は、MG除去機構の障害であるGLO1機能障害とVB6欠損が組み合わさることで、脳内においてMGが蓄積し、PFCにおけるミトコンドリアの機能障害及び酸化ストレスの亢進が生じ、結果として統合失調症様行動障害が引き起こされていることを示唆するものです。

本研究は、MG除去機構の障害が統合失調症の発症に関与していることを示した初めての研究成果です。本研究で明らかになった障害メカニズムを考慮すると、MG除去機構障害（GLO1機能障害とVB6欠損）を有する患者さんに対しては、酸化ストレスを防ぐ抗酸化物質やVB6の補充が新たな治療戦略として有効である可能性があります。

1）酸化ストレス

体内において酸化反応が亢進し、細胞や組織に障害をもたらしている状態です。酸化ストレスの指標としては、活性酸素種である過酸化水素H₂O₂や過酸化脂質であるマロンジアルデヒド（MDA）、酸化修飾されたDNAである8-hydroxy-2'-deoxyguanosine（8-OHdG）などが用いられます。

2）プレパルスインヒビション（PPI）

聴覚、触覚、視覚などに強い刺激が与えられると、ヒトやマウスは目をつぶるなどの驚愕反応を示します。強い刺激の0.1秒くらい前に比較的弱い刺激を先行させると、驚愕反応が抑制される現象をプレパルスインヒビション（PPI）といいます。PPIの低下は、統合失調症の中間表現型として最も良く用いられている精神生理学的指標です。

3）重み付け遺伝子共発現ネットワーク解析（WGCNA）

複数サンプルにおける遺伝子発現プロファイルを用いて、発現遺伝子内のすべてのペアの発現パターンの類似性を評価し、似通った遺伝子発現パターンを示すネットワークを抽出する方法です。

論文名

“Combined glyoxalase 1 dysfunction and vitamin B6 deficiency in a schizophrenia model system causes mitochondrial dysfunction in the prefrontal cortex”
統合失調症モデルにおけるグリオキサラーゼ1の機能不全とビタミンB6の欠乏の組み合わせは、前頭前皮質のミトコンドリア機能不全を引き起こす

発表雑誌

Redox Biology

DOI

10.1016/j.redox.2021.102057

URL

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231721002160

1. N. Rabbani, P. J. Thornalley, Dicarbonyl stress in cell and tissue dysfunction contributing to ageing and disease. Biochem Biophys Res Commun458, 221-226（2015）.
2. P. J. Thornalley, Endogenous alpha-oxoaldehydes and formation of protein and nucleotide advanced glycation endproducts in tissue damage. Novartis Found. Symp.285, 229-243; discussion 243-226（2007）.
3. A. R. Hipkiss, On the Relationship between Energy Metabolism, Proteostasis, Aging and Parkinson's Disease: Possible Causative Role of Methylglyoxal and Alleviative Potential of Carnosine. Aging Dis.8, 334-345（2017）.
4. N. Rabbani, M. Xue, P. J. Thornalley, Methylglyoxal-induced dicarbonyl stress in aging and disease: first steps towards glyoxalase 1-based treatments. Clin. Sci.（Lond.）130, 1677-1696（2016）.
5. M. Arai et al., Enhanced carbonyl stress in a subpopulation of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry67, 589-597（2010）.

研究に関すること

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