2018年度 研究事業成果集 血液検査でアルツハイマー病変を発症前に検出

脳内のアミロイドβ異常蓄積を高精度に捉える血液検査法を開発

国立長寿医療研究センターの中村昭範室長らの研究グループは、島津製作所と共同で、脳内アミロイドβ（Aβ）異常蓄積を高精度に捉える血液検査法の開発に成功しました。アルツハイマー病では発症の20～30年も前からAβの蓄積が始まりますが、従来これを捉えるにはPET検査や髄液検査が必要でした。今回、低コストで安全な血液検査でAβの蓄積が確認できたことにより、アルツハイマー病の治療薬や予防法の開発に大きく貢献するものと期待されます。

認知症の過半数を占めるアルツハイマー病の根本的な治療法や予防法の開発はいまだに成功していませんが、そのためにはなるべく早期に診断し、早期に介入することが重要と考えられています。

アルツハイマー病では、認知症の症状が現れる20～30年も前からアミロイドβ(Aβ)という特殊なタンパク質が脳内にたまり始めることが分かっています。この病変を正確に捉えることが早期診断のカギになりますが、診断の手段はPET検査か髄液検査といった高価、あるいは侵襲性が高い方法しかありませんでした。そこで、より低コストで安全な血液検査による方法の開発が世界的に求められてきましたが、非常に微量な濃度（髄液の約50分の1）の血中Aβを正確に測定することは従来の技術では難しく、不可能に近いとも考えられていました。

そのような中、2014年に国立長寿医療研究センターと島津製作所の研究グループは、免疫沈降(IP)と質量分析(MS)を組み合わせたIP-MS法（図1）によって血漿中の微量なAβ関連ペプチドを測定することにより、脳内Aβ病変を正確に捉えられる可能性があることを発見しました。この技術を確かなものとするため、AMED認知症研究開発事業において、オーストラリアの大規模コホート研究(AIBL)、東京都健康長寿医療センター、近畿大学医学部等との多施設共同で、高精度なAβ血液バイオマーカーの開発に取り組みました。

IP-MS法を用いて、血漿中の微量なAβ関連ペプチド(APP669-711，Aβ1-40 ，Aβ1-42)を測定し、それらの比を数学的に組み合わせたものをバイオマーカー(composite biomarker:CB)とする方法を開発しました。PiB-PET検査によるAβイメージングの結果を基準に、このCBを用いて脳内のAβ関連ペプチドの異常蓄積の有無を推定検証したところ、日本(121例)とオーストラリア(111例)の独立したデータセットで共に約90%と高い精度で推定できることが示されました。また、CBの値は、PET検査で評価した脳内Aβ蓄積量や、髄液で測定したAβ1-42濃度と高い相関関係があることも確認されました。さらに、日本の3施設のデータを用いて検討した結果、この血液バイオマーカーは、認知機能が正常な高齢者の集団の中からAβ病変を有するアルツハイマー病のリスク保有者を高い精度で同定できる可能性も示されました。

今回開発した血液バイオマーカーは、主に以下の3通りの臨床応用による貢献が期待されます（図2）。①治験のスクリーニング検査：現在のアルツハイマー病治療薬の治験の多くは、PET検査でAβ病理の存在を確認することが対象者組み込みの前提となっていますが、軽度認知障害や、特に無症候段階の高齢者においてはPET検査でAβ陰性となる確率が高いため、コストや効率の面で大きな問題を抱えています。もしPET検査前のスクリーニングに血液バイオマーカーを用いることができれば、これらの問題を低減し、治療薬の開発に大きく貢献するものと考えられます。②臨床診療場面：アルツハイマー病を臨床症状だけで診断することは必ずしも容易ではありません。もし血液検査でAβ病変の有無の情報が提供できれば認知症の鑑別診断に役立ち、治療方針の決定や予後の予測に役立つと考えられます。③予防医療：将来的には高齢者検診に用いてアルツハイマー病のリスク保有者を同定し、早期介入や発症予防のためのリスクマネジメントに利用することも期待されます。ただし、それは効果的な治療法や予防法とセットで行われるべきで、また、アミロイド蓄積というインパクトが強い情報を扱うための倫理的・社会的なコンセンサスの熟成も必須であると考えられます。