プレスリリース 原発性免疫不全症の新しい原因遺伝子を同定―PTEN遺伝子変異による免疫不全症の発見―

防衛医科大学校小児科学講座の辻田由喜（研究科学生）、關中（三井）佳奈子（同）、野々山恵章教授、今井耕輔（東京医科歯科大学茨城県小児周産期地域医療学講座准教授）、森尾友宏（同・発生発達病態学（小児科学）講座教授）、岡田賢（広島大学大学院医歯薬保健学研究院小児科学講座講師）、小林正夫（同・教授）及び小原收（かずさDNA研究所副所長）らの共同研究グループは、岐阜大学小児科学講座、京都大学腫瘍生物学講座、名古屋大学小児科学講座及び東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センターなどとの共同研究により、PTEN遺伝子変異によって免疫不全症を発症することを世界で初めて発見しました。

これらの成果は、これまで診断のつかなかった免疫不全症の患者様にとって、新たな診断の手がかりとなる可能性があります。この発見により、患者様の最適な治療法の選択や新規治療法の開発につながることが期待されます。

本研究成果は、2016年7月14日（日本時間同日、21時00分）に米国の医学専門雑誌「Journal of Allergy and Clinical Immunology」に掲載されました。

これまで、PTEN遺伝子変異によりその機能が損なわれると、巨頭症や多発性の過誤腫を引き起こし、甲状腺、子宮、乳腺等に良性・悪性の腫瘍ができるリスクが高くなることが知られていましたが、免疫不全症を起こすことは知られていませんでした。

原発性免疫不全症は、細菌やウイルスの排除に重要な免疫系に、生まれつき何らかの問題のある病気の総称です。まれな疾患ですが、適切な治療がなされないと、生命に関わる重症感染症に罹患し、生活に支障をきたす障害を残す危険もあります。

原発性免疫不全症の原因遺伝子はこれまでに300種類以上が知られていますが、いまだに原因遺伝子の同定されていないものも多く、診断のついていない患者様も数多くいらっしゃいます。私たちは、原発性免疫不全症のデータベースであるPrimary Immunodeficiency Database in Japan（PIDJ）を活用し、専門的な知識・技術を持った施設間の全国的な連携により、迅速・正確な診断と最適な治療の実現を目指しています

PIDJに登録された症例の中から、近年報告された原発性免疫不全症である活性化PI3K-δ症候群（Activated PI3K-Delta syndrome, APDS ; PIK3CD, PIK3R1の変異による疾患）によく似た臨床症状を呈する症例を2例見出しました。APDSでは、PI3Kが恒常的に活性化しており、PIP2からPIP3への変換が亢進し、リンパ球の異常増殖、細胞死によるリンパ球減少や抗体産生不全を引き起こすことが報告されています。このため、APDSではリンパ組織腫大や、易感染性などが特徴的な症状とされています。次世代シークエンサーを用いた全エクソーム解析の結果、これらの症例ではPIK3CD, PIK3R1には変異を認めず、PTEN遺伝子に変異を有することがわかりました。PTENはPI3Kを抑制する働きがあるため、PTEN遺伝子変異によりその機能が損なわれると、PI3Kが優位に働き、結果的にAPDSと同様の病態を引き起こすことが推測されました。今回の研究により、分子生物学的にもこのことを証明しました（参考図）。

本研究により、免疫不全症の新しい原因遺伝子が明らかになっただけでなく、PTEN過誤腫症候群の新たな病型を発見することができました。この発見をもとに、今後は未診断症例の診断や最適な治療法の選択、新規治療法の開発に結び付くことが期待されます。

Journal of Allergy and Clinical Immunology

Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase δ syndrome-like immunodeficiency

Yuki Tsujita, MD, Kanako Mitsui-Sekinaka, MD, Kohsuke Imai, MD, PhD, Tzu-Wen Yeh, MSc, Noriko Mitsuiki, MD, PhD,Takaki Asano, MD, Hidenori Ohnishi, MD, PhD, Zenichiro Kato, MD, PhD , Yujin Sekinaka, MD, Kiyotaka Zaha, MD, Tamaki Kato, MD, PhD, Tsubasa Okano, MD, Takehiro Takashima, MD, Kaoru Kobayashi, MD, PhD, Mitsuaki Kimura, MD, PhD, Tomoaki Kunitsu, MD, Yoshihiro Maruo, MD, PhD, Hirokazu Kanegane, MD, PhD, Masatoshi Takagi, MD, PhD, Kenichi Yoshida, MD, PhD, Yusuke Okuno, MD, PhD, Hideki Muramatsu, MD, PhD, Yuichi Shiraishi, PhD, Kenichi Chiba, BA, Hiroko Tanaka, BSc, Satoru, Miyano, PhD, Seiji Kojima, MD, PhD, Seishi Ogawa, MD, PhD, Osamu Ohara, PhD, Satoshi Okada, MD, PhD, Masao Kobayashi, MD, PhD,Tomohiro Morio, MD, PhD, and Shigeaki Nonoyama, MD, PhD

本研究は、防衛医科大学校小児科学講座（成長発達臨床医学講座）、東京医科歯科大学茨城県小児周産期地域医療学講座、同発生発達病態学（小児科学）講座、広島大学大学院医歯薬保健学研究院統合健康科学部門小児科学、かずさDNA研究所等の共同研究です。

国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED） 難治性疾患実用化研究事業「原発性免疫不全症の診断困難例に対する新規責任遺伝子の同定と病態解析」と、厚生労働省科学研究 難治性疾患等政策研究事業「原発性免疫不全症候群の診断基準・重症度分類および診療ガイドラインの確立に関する研究」（H26‐難治等(難)‐一般-037）などの助成を受けて行われた成果です。

防衛医科大学校小児科学講座（成長発達臨床医学講座）
〒359-8513　埼玉県所沢市並木3-2
教授　野々山　恵章
Tel：04-2995-1621／Fax：04-2996-5204
E-mail：nonoyama“AT”ndmc.ac.jp

防衛医科大学校　事務局総務部総務課
総務係主任　田中　伸幸
Tel：04-2995-1511（内線2101）／Fax：04-2995-1283
E-mail：adm018 “AT”ndmc.ac.jp

東京医科歯科大学茨城県小児周産期地域医療学講座
〒113-8519　東京都文京区湯島1-5-45
准教授　今井　耕輔
Tel：03-5803-4705／Fax：03-5803-4705
E-mail：kimai.ped “AT”tmd.ac.jp

広島大学大学院医歯薬保健学研究院統合健康科学部門小児科学
〒734-8551　広島県広島市南区霞1-2-3
講師　岡田　賢
Tel：082-257-5212／Fax：082-257-5214
E-mail：sokada “AT” hiroshima-u.ac.jp

かずさDNA研究所
〒292-0818　千葉県木更津市かずさ鎌足2-6-7
副所長　小原　收
Tel：0438-52-3913／Fax：0438-52-3914
E-mail：ohara “AT” kazusa.or.jp

国立研究開発法人日本医療研究開発機構　戦略推進部難病研究課
Tel：03-6870-2223
E-mail：nambyo-info“AT”amed.go.jp

※E-mailは上記アドレス“AT”の部分を@に変えてください。

参考図

図：PTEN遺伝子機能喪失性変異による免疫不全症「APDS-L」

APDS-Lは、PIK3CDの機能獲得性変異によるAPDS タイプ1、PIK3R1の機能喪失性変異によるAPDS タイプ2に続く、APDSの新しいタイプである。
PTEN遺伝子機能喪失性変異患者は、APDSと同様、PIP2からPIP3への変換が亢進し、PI3Kシグナル経路の恒常的活性化を呈し、臨床症状も類似している。このことから、これまでPTEN遺伝子機能喪失性変異はPTEN過誤腫症候群として様々な全身症状を引き起こす疾患群とされてきたが、本研究で「免疫不全症」という新しい病型を呈する事を発見した。