プレスリリース 免疫細胞が発達期の脳回路を造る。―発達期の脳内免疫状態の重要性を提唱―

グリア細胞（用語解説1）の1つであるミクログリア（用語解説2）は、脳内の免疫機能を担当している唯一の細胞です。これまでミクログリアは、脳梗塞などによって脳障害が起きたとき、死んでしまった細胞や老廃物などを自身の細胞内に取り込み、除去することで、脳内を守る働きを持っていると考えられていました。このように重要な役割を担っているミクログリアですが、脳内から取り出すと活性化し、状態が変化してしまうことから、脳内に存在する本来の状態のミクログリアの機能を調べることは困難でした（図1）。しかしながら、生きた動物の脳内の細胞を観察することができる特殊な顕微鏡（2光子励起顕微鏡）を用いることで、脳内で細胞が死ぬような状況ではない、正常な状態であっても、ミクログリアは四方に伸ばした突起を伸縮させながら、脳内のいろいろな構造に接触していることが明らかになりつつあります。このミクログリアが伸ばしている突起が、神経細胞同士のつなぎ目であるシナプス（用語解説3）と呼ばれる重要な部分に接触しており、シナプスの機能が正常に機能しているかどうかをチェックしていることが近年の生理研の研究で明らかとなってきています。

今回私たちは、2光子顕微鏡を用いて、発達期のマウスのミクログリアと神経細胞の接触の状態を詳細に観察しました。結果、ミクログリアが神経細胞の突起に接触すると、神経細胞の接触した箇所に、将来の新たなシナプスの元になると考えられる「フィロポディア（用語解説4）」という構造が形成され、その後実際にシナプスへ成長していく様子が観察されました（図1）。また、ミクログリアを特異的に取り除いた発達期の遺伝子改変マウスではシナプスの数が減少していることから、ミクログリアがシナプスの形成に関わっているということが新たに確認されました（図2）。また、発達期のミクログリアの活性を薬剤を用いて低下させるとシナプス形成が減少したことから、ミクログリアの数だけでなくミクログリアの状態もシナプス形成に重要であることが明らかとなりました。

さらに、今回、発達期で見られた「ミクログリアによるシナプス形成」が、単に発達期の一過性の出来事なのか、または成熟後も脳回路の機能に影響を与えるのかを調べるため、発達期にのみミクログリアを取り除いたマウスを使い、成熟期の脳回路の機能を調べました。その結果、成熟後においても皮膚感覚の情報処理を行っている大脳皮質体性感覚野（用語解説5、第1層から第6層まであり、それぞれが特徴的につながって、感覚の処理を行っている）の4層（最初に末梢感覚を受ける大脳皮質神経細胞が存在する）から2/3層への情報伝達が減少していることが分かり、未熟期に見られた「ミクログリアのシナプス形成」が成熟期になっても大脳皮質の情報伝達機能の構築に関係していることが明らかになりました。

様々な発達障害でシナプスの形成異常が生じることが知られていますが、今回、発達期における新たな神経回路形成のメカニズムとして脳内免疫細胞であるミクログリアの関与が明らかとなったことで、ミクログリアをターゲットとした新しい治療法や予防につながる可能性が期待されます。

本研究は国立研究開発法人日本医療研究開発機構 革新的先端研究開発支援事業（AMED-CREST）の研究開発領域「脳神経回路の形成・動作原理の解明と制御技術の創出」（研究開発総括：小澤 瀞司教授）における研究開発課題「生体内シナプス長期再編におけるグリア−シナプス機能連関」（研究開発代表者：鍋倉 淳一教授）の一環で行われたと共に、日本学術振興会の科学研究費補助金基盤研究A（代表研究者：鍋倉淳一教授）による支援を受けて行われました。なお、本AMED-CREST「脳神経回路」領域開発領域は、平成27年4月の日本医療研究開発機構の発足に伴い、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST）より移管されたものです。

1. グリア細胞の1種で、脳内の免疫機能を担当することが知られているミクログリアが発達期の大脳皮質でシナプス形成に関与していることがわかりました。
2. ミクログリアを除去した遺伝子改変マウスやミクログリアの活動を抑制する薬剤を使ってミクログリアによるシナプス形成を抑制したところ、大脳皮質内の末梢感覚の情報を伝える回路に異常が生じることがわかりました。
3. 未熟期に起こるミクログリアによるシナプス形成を抑制すると、成熟後においても正常な大脳皮質の神経回路の機能に変化が起こることがわかりました。
4. 発達期の脳内免疫状態が脳内回路の正常発達に影響を与える可能性があることが示唆されます。

本研究成果は、これまで推測されていた発達期の脳内免疫状態や脳内環境が脳の発達に重要であることを、生きた動物の脳で直接観察・実証したことに意義があると考えられます。そして発達期における新たな神経回路形成のメカニズムとして脳内免疫細胞であるミクログリアの関与が明らかとなったことで、ミクログリアをターゲットとした新しい治療法や予防につながる可能性が期待されます。

1. 神経膠細胞（グリア細胞）

脳内に存在する、神経細胞以外の細胞群。ヒトでは神経細胞よりも多くのグリア細胞が脳内に存在しています。グリア細胞にはミクログリア、アストロサイト、オリゴデンドロサイトの3種類があります。

2. ミクログリア細胞

グリア細胞の1つで、脳内の細胞の約10％を占めるといわれています。正常な状態では細かな突起を4方に伸ばした形態（ラミファイド型）をしていて、突起の先端がシナプスと接触したりすることで機能に問題が無いか確認していると考えられています。一方で、病態・傷害時には活性化し、突起が短くなったアメーバ状の形態に変化して、傷害部などに移動していき、死んだ細胞を取り込んできれいにする役割を持つことが知られています。

3. シナプス

神経細胞同士の接続部分で、神経細胞間の信号伝達部位。信号を送る側をプレシナプスといい、信号を受け取る側をポストシナプスといいます。このシナプスが新たに形成されたり、消失したりすることがいろいろな脳機能、学習や記憶に重要であると考えられています。

4. フィロポディア

神経細胞の突起から生じる短くて細長い形態をした突起。神経細胞の樹状突起から形成されるフィロポディアは後にポストシナプスになることが分かっています。

5. 大脳皮質体性感覚野

大脳皮質の頭頂葉の1部分で、触覚や痛覚、温覚の情報を受け取り、処理する部分。6層構造に分かれていて、情報がたどる順序がある程度決まっていることが知られています。今回、ミクログリアを除いたマウスでは、大脳皮質内で末梢感覚情報を最初にうけとる4層の神経細胞とそこで処理された神経情報を受け取る2/3層の結合に異常が見られたことから、感覚情報の処理に異常が出ている可能性が考えられます。

Microglia contact induces synapse formation in developing somatosensory cortex

Akiko Miyamoto, Hiroaki Wake, Ayako Wendy Ishikawa, Kei Eto, Keisuke Shibata, Hideji Murakoshi, Schuichi Koizumi, Andrew J Moorhouse, Yumiko Yoshimura, Junichi Nabekura

Nature Communication 2016年8月25日日本時間午後6時オンライン版掲載予定

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