プレスリリース造血不全、精神遅滞、低身長・小頭症を示す遺伝性骨髄不全症候群から新規疾患関連遺伝子変異を同定し、新しい疾患概念「AMeD症候群」を提唱！

プレスリリース

名古屋大学
日本医療研究開発機構

名古屋大学環境医学研究所／医学系研究科の岡泰由講師、濱田太立病院助教、髙橋義行教授、小島勢二名誉教授、および荻朋男教授を中心とする研究グループは、アルデヒド代謝に関連するALDH2とADH5の同時2遺伝子変異が、造血不全、精神遅滞、低身長・小頭症を主徴とする遺伝性骨髄不全症候群の発症原因であることを突きとめ、新規疾患概念として「AMeD（aplastic Anemia, Mental retardation, and Dwarfism）症候群」を提唱しました。また、患者臨床症状ならびに病態モデルマウスの解析から、ALDH2の一塩基多型^※1がAMeD症候群の臨床症状の重症度を規定することを明らかにしました。本研究成果は、2020年12月18日（米国東部標準時）に米国科学誌「Science Advances」に掲載されます。

ポイント

これまで原因不明であった、造血不全、精神遅滞、低身長・小頭症を主徴とする遺伝性疾患の発症関連遺伝子変異を同定し、新規疾患概念「AMeD症候群」を提唱しました。
日本人の大規模コホート研究で得られたゲノム情報を解析することで、極めて稀な遺伝性疾患である2遺伝子同時機能欠損により病気が発症することが明らかになりました。
患者で見つかった病的変異に相当する遺伝子変異を導入したマウスは、「AMeD症候群」で見られた様々な臨床症状に類似した表現型を示すこと、ALDH2の変異アレル^※2の数が表現型の重篤度を規定することを明らかにしました。

背景

遺伝性骨髄不全症候群（IBMFS）は、造血細胞の分化・増殖異常により正常な血液を産生することができない疾患群で、発症頻度が数万から数十万人に1人と極めて稀です。これまでに、ファンコニ貧血（FA）、先天性角化不全症（DC）、ダイアモンド・ブラックファン貧血（DBA）などがIBMFSとして知られています。FAではDNA二本鎖間の架橋修復機構の異常、DCではテロメア長の維持機構の破綻、DBAではリボソーム蛋白質の成熟機構の異常により発症することが明らかになっていますが、一部の症例では、疾患の原因となる遺伝子変異の同定には至っていませんでした。

研究成果

日本医療研究開発機構による難治性疾患実用化研究事業（オミックス解析拠点、未診断疾患イニシアチブ、難病プラットフォーム）ならびに日本小児血液学会再生不良性貧血／骨髄異形成症候群中央診断システムにて集めた、小児期に造血不全、知能低下、顕著な低身長・小頭症を示すIBMFSから日本人8家系10人のゲノム解析により、アルデヒド代謝に関連する酵素であるADH5遺伝子に変異が生じていることを見出しました。

しかしながら、過去の研究結果から、ADH5遺伝子の単独欠損では病気の発症に至らない可能性があることから、東北メディカル・メガバンク機構（ToMMo）、京都大学（HGVD）、東京大学（BBJ）が持つ日本人ゲノムデータベース、京都大学（長浜スタディ）ならびに愛知県がんセンター（HERPACC）によるコホート事業で集めた日本人ゲノムの中から、ADH5遺伝子変異の有無を調べました。その結果、健康な女性一名からADH5の機能不全を生じさせる遺伝子変異が見つかりました。これは、病気がADH5の単独欠損では発症しないことを示唆しています。

そこで、ADH5遺伝子の単独欠損に加え、他の遺伝子の機能不全で生じる同時2遺伝子変異の可能性を考えました。ALDH2は、アルデヒドの代謝に関係する酵素で、約40％の東アジア人集団（世界人口の8％相当）が一塩基多型／変異アレルを持っており、アルコールフラッシング^※3の原因としてよく知られています。ヒトの細胞の中には、父親と母親由来の遺伝子がありますが、どちらか一方のALDH2遺伝子が変異アレルの場合は、ALDH2の酵素活性が5～20％に低下するのに対して、両方ともが変異アレルの場合はALDH2の機能が完全に無くなります。興味深いことに、ALDH2の変異アレルの有無は、FAや特発性再生不良性貧血といった病気の疾患発症時期に影響を及ぼすとの報告があります。そこで、ALDH2変異アレルの有無を検討した結果、①すべての患者が少なくとも1つは変異アレルを持っていること②2個の変異アレルを持っている患者は、どちらか一方だけが変異アレルの患者と比較して症状がより重篤であること③日本人大規模コホートで見つかったADH5遺伝子変異を持っている健康な女性は変異アレルを持っていないこと、が明らかになりました。これらの結果から、ALDH2とADH5の2遺伝子同時機能欠損が、造血不全、精神遅滞、低身長・小頭症を主徴とするIBMFSの発症原因であることを突きとめ、新規疾患概念として「AMeD (aplastic Anemia, Mental retardation, and Dwarfism) 症候群」を提唱しました（図）。

さらに、患者で見つかった病的変異に相当するALDH2とADH5の変異を導入したAMeD病態モデルマウスを作製したところ、患者で見られた造血不全、成長障害などが観察され、その表現型はAldh2の変異アレルの数に規定されていることが明らかになりました。

今後の展開

本研究により、「AMeD症候群」と他のIBMFSとの鑑別が可能となりました。機能不全を引き起こすADH5遺伝子変異の保有頻度から、「AMeD症候群」の発症頻度は、日本において1年間で数名程度と予測されます。また、アルデヒド代謝異常により「AMeD症候群」が発症することは明らかになりましたが、疾患発症の分子病態や発症機序については依然として不明であることから、さらなる解析が必要となります。

用語説明

※1　一塩基多型: ある生物種集団の塩基配列における1塩基の違い。
※2　アレル: ヒトの場合は父親と母親から1セットずつのゲノムを受け取ることで、計2セットのゲノムを持つ。子供は、個々の遺伝子座について、父親由来と母親由来の2個の遺伝子を持っている。同じ遺伝子座を占めるそれぞれの遺伝子のことを対立遺伝子（アレル）と呼ぶ。
※3　アルコールフラッシング: お酒を飲んだ時に顔が赤くなる反応のこと。

発表雑誌

雑誌名

Science Advances（米国東部時間2020年12月18日14時00分）

論文タイトル

Digenic mutations in ALDH2 and ADH5 impair formaldehyde clearance and cause a multisystem disorder, AMeD syndrome

著者

Yasuyoshi Oka^{1, 2}, Motoharu Hamada³, Yuka Nakazawa^{1, 2}, Hideki Muramatsu³, Yusuke Okuno³, Koichiro Higasa^{4, 5}, Mayuko Shimada^{1, 2}, Honoka Takeshima^{1, 2, 6}, Katsuhiro Hanada⁷, Taichi Hirano⁸, Toshiro Kawakita⁸, Hirotoshi Sakaguchi⁹, Takuya Ichimura¹⁰, Shuichi Ozono¹¹, Kotaro Yuge¹¹, Yoriko Watanabe¹¹, Yuko Kotani^{12, 13}, Mutsumi Yamane¹⁴, Yumiko Kasugai¹⁵, Miyako Tanaka^{16, 17}, Takayoshi Suganami^{16, 17}, Shinichiro Nakada^{18, 19}, Norisato Mitsutake²⁰, Yuichiro Hara^{1, 2}, Kohji Kato^{1, 2}, Seiji Mizuno²¹, Noriko Miyake²², Yosuke Kawai^{23, 24}, Katsushi Tokunaga²³, Masao Nagasaki^{24, 25}, Seiji Kito¹⁴, Keiichi Isoyama²⁶, Masafumi Onodera²⁷, Hideo Kaneko²⁸, Naomichi Matsumoto²², Fumihiko Matsuda⁵, Keitaro Matsuo^{15, 29}, Yoshiyuki Takahashi³, Tomoji Mashimo^{12, 13, 30}, Seiji Kojima³, Tomoo Ogi^{1, 2}

所属

Department of Genetics, Research Institute of Environmental Medicine (RIeM), Nagoya University, Nagoya, Japan
Department of Human Genetics and Molecular Biology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
Department of Pediatrics, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
Department of Genome Analysis, Institute of Biomedical Science, Kansai Medical University, Osaka, Japan
Center for Genomic Medicine, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan
School of Medicine, Nagoya University, Nagoya, Japan
Clinical Engineering Research Center, Faculty of Medicine, Oita University, Yufu, Japan
Department of Hematology, National Hospital Organization, Kumamoto Medical Center, Kumamoto, Japan
Department of Hematology and Oncology, Children Medical Center, Japanese Red Cross Nagoya First Hospital, Nagoya, Japan
Department of Pediatrics, Graduate School of Medicine, Yamaguchi University, Ube, Japan
Department of Pediatrics and Child Health, School of Medicine, Kurume University, Kurume, Japan
Institute of Experimental Animal Sciences, Graduate School of Medicine, Osaka University, Osaka, Japan
Genome Editing Research and Development (R&D) Center, Graduate School of Medicine, Osaka University, Osaka, Japan
Center for Animal Research and Education, Nagoya University, Nagoya, Japan
Division of Cancer Epidemiology and Prevention, Aichi Cancer Center Research Institute, Nagoya, Japan
Department of Molecular Medicine and Metabolism, Research Institute of Environmental Medicine (RIeM), Nagoya University, Nagoya, Japan
Department of Immunometabolism, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
Department of Bioregulation and Cellular Response, Graduate School of Medicine, Osaka University, Osaka, Japan
Institute for Advanced Co-Creation Studies, Osaka University, Osaka, Japan
Department of Radiation Medical Sciences, Atomic Bomb Disease Institute, Nagasaki University, Nagasaki, Japan
Department of Pediatrics, Aichi Developmental Disability Center, Kasugai, Japan
Department of Human Genetics, Yokohama City University Graduate School of Medicine, Yokohama, Japan
Department of Human Genetics, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Tokyo, Japan
Department of Integrative Genomics, Tohoku Medical Megabank Organization, Tohoku University, Sendai, Japan
Human Biosciences Unit for the Top Global Course Center for the Promotion of Interdisciplinary Education and Research, Kyoto University, Kyoto, Japan
Department of Pediatrics, Showa University Fujigaoka Hospital, Yokohama, Japan
Division of Immunology, National Center for Child Health and Development, Tokyo, Japan
Department of Clinical Research, National Hospital Organization, Nagara Medical Center, Gifu, Japan
Department of Epidemiology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
Division of Animal Genetics, Laboratory Animal Research Center, Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo, Japan

お問い合わせ先

名古屋大学環境医学研究所　発生遺伝分野
名古屋大学大学院医学系研究科　人類遺伝・分子遺伝学
教授　荻朋男
TEL：052-789-3875　FAX：052-789-3876
E-mail：togi“AT”riem.nagoya-u.ac.jp

広報担当

名古屋大学医学部・医学系研究科総務課総務係
TEL：052-744-2804　FAX：052-744-2785
E-mail：iga-sous“AT”adm.nagoya-u.ac.jp

AMED事業に関すること

国立研究開発法人日本医療研究開発機構
ゲノム・データ基盤事業部　医療技術研究開発課
TEL：03-6870-2221
E-mail：nambyo-r“AT”amed.go.jp

※E-mailは上記アドレス“AT”の部分を@に変えてください。

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