成果情報 細胞の損傷を免疫系に知らせる脂質を発見―ゴーシェ病やパーキンソン病の治療に期待―
成果情報
国立大学法人大阪大学
国立研究開発法人日本医療研究開発機構
概要
細胞が損傷を受けると、それを体から取り除くために、免疫系が活性化されることが知られていましたが、そのメカニズムは分かっていませんでした。本研究グループは、細胞が損傷を受けた際に細胞内から放出される脂質に注目して解析を進めた結果、グルコシルセラミドという脂質(糖セラミド)がミンクルに結合することを発見しました。グルコシルセラミドは通常、分解酵素によって常に一定量に維持されるよう制御されています。ところが、この酵素が正常に働かないと、グルコシルセラミドが蓄積し、ゴーシェ病やパーキンソン病に繋がることが分かっています。これらの疾患は慢性炎症を伴うことも知られていましたが、なぜグルコシルセラミドの蓄積が炎症を引き起こすのかは不明でした。今回の発見によりそのメカニズムが明らかになり、ミンクルを阻害することで、これらの疾患の治療に繋がる可能性が示されました。今後は、ゴーシェ病やパーキンソン病の動物モデルでミンクルを阻害した場合に、どのような治療効果が得られるかを詳細に調べていくことで、治療薬開発に繋げていきます。
本研究成果は、2017年4月3日(月)午後3時(米国東部時間)に「Proc. Natl. Acad. Sci. USA誌(電子版)」に掲載されました。また、本研究は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構AMED−CRESTおよび文部科学省科学研究費補助金などの支援を受けて行われました。
正常細胞では細胞内にあるグルコシルセラミドは(左)、細胞が損傷を受けると放出され、ミンクルに結合して免疫応答を活性化します(右)。この経路が異常に活性化されると、過剰な炎症が起こり、疾患を引き起こすと考えられます。
- 研究者からひとこと:
- ゴーシェ病、パーキンソン病に繋がるメカニズムが明らかになったのは大きな驚きでした。治療に繋がる研究を進めていきたいと思っています。
1.背景
2.研究の概要
グルコシルセラミドが生体内で蓄積すると、ゴーシェ病やパーキンソン病を引き起こすことも知られています。そこで研究グループは、グルコシルセラミド分解酵素を欠損したマウスの疾患モデルを用いて研究を続けました。グルコシルセラミド蓄積を伴う炎症応答の増悪は、ミンクルを欠損させることで改善されることが分かりました。
以上の研究によって、自己組織の損傷を感知し、免疫系活性化に繋げる分子メカニズムが明らかになりました。また、グルコシルセラミドの過剰な蓄積がなぜ炎症を増悪させるのか、その疑問の一端が明らかになったと考えられます。今後、ミンクルを阻害することで、グルコシルセラミドの蓄積に伴う炎症性疾患の治療につながることも期待されます。
3.今後の展開
4.研究グループ
用語解説
- ミンクル:
- C型レクチン受容体に属する免疫受容体。樹状細胞やマクロファージに発現し、病原体や死細胞を認識するとこれらの細胞を活性化させ、T細胞を含む獲得免疫応答を強く賦活化することが知られている。
- グルコシルセラミド:
- セラミド代謝経路の産物。セラミドにグルコースが1つ付加した構造を持つ。通常、細胞内小器官である小胞体・ゴルジ体に多いと考えられている。
- ゴーシェ病:
- グルコシルセラミド分解酵素の変異によって、グルコシルセラミドが蓄積することによる遺伝性疾患で、ライソゾーム病の一種。全身性の炎症、肝脾腫などの症状を伴うが、グルコシルセラミドと症状との関連は不明であった。
- パーキンソン病:
- 原因不明の神経変性疾患。40~50歳以降に発症しやすく、手足のふるえなどの運動症状を伴う。日本では1000人に1人が発症していると言われており、高齢化に伴ってさらに増加すると予想されている。ゴーシェ病同様、グルコシルセラミドの蓄積と関連することが知られている。
論文について
- タイトル:
- Intracellular metabolite beta-glucosylceramide is an endogenous Mincle ligand possessing immunostimulatory activity
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掲載日 平成29年4月4日
最終更新日 平成29年4月4日