疾患基礎研究課 肝炎等克服実用化研究事業（肝炎等克服緊急対策研究事業）における令和2年度課題評価結果について

令和2年度「肝炎等克服実用化研究事業（肝炎等克服緊急対策研究事業）」の事後評価結果を公表します。

事後評価は、研究開発の実施状況、研究開発成果等を明らかにし、今後の研究開発成果等の展開及び事業運営の改善に資することを目的として実施します。

肝炎等克服実用化研究事業（肝炎等克服緊急対策研究事業）（以下、本研究事業）では、評価委員会を以下の日程で開催し、本研究事業における事後評価の評価項目に沿って、評価対象課題別に書面審査及びヒアリング審査にて事後評価を実施しました。

開催日：令和3年1月21日

（敬称略　50音順　令和3年1月21日現在）

1. 研究開発進捗状況
2. 研究開発成果
3. 実施体制
4. 今後の見通し
5. 肝炎対策の推進
6. 研究を終了するにあたり確認すべき事項

本研究事業は肝炎の予防、診断、治療に係る技術の向上、肝炎医療を行う上で必要な医薬品、医療機器の開発につながる、基盤技術の開発も含めた基礎・臨床研究を推進することとしています。
本研究事業の事後評価に際して、研究開発課題を以下のように3つに分類（ウイルス性肝炎に関する研究、肝硬変に関する研究、代謝性肝炎に関する研究）し、研究開発期間（平成30年度～令和2年度）における特に顕著な成果を記載いたします。

ウイルス性肝炎に関する研究

ウイルス性肝炎に関する研究では、B、C型肝炎ウイルスによって引き起こされる肝炎の病態解明や予防法、治療法の開発を目標に研究が行われました。B型肝炎ウイルス(HBV)は不完全⼆本鎖DNAウイルスで、⼀度体内に感染すると肝細胞の核内にcccDNAとよばれる安定な環状⼆本鎖DNAを形成して増殖します。このHBV cccDNAを完全に排除することは難しく、B型慢性肝炎に対する標準治療である核酸アナログ薬の服用を始めると一生服薬を継続せざるを得ず、ウイルス変異の発生、患者さんの負担や医療経済的にも大きな問題となっています。そのためB型慢性肝炎では継続的な服薬なしで、HBs抗原陰性、HBs抗体陽性、かつHBV-DNAを検出しない状態となる”functional cure”が治療ゴールとして設定されています。また、生体肝移植、造血幹細胞移植といった免疫抑制の環境下では、B型肝炎ウイルスが再活性化（HBV 再活性化）する事が明らかになっておりその対策が求められています。本事業では、核酸アナログ薬の服用からの離脱を目標に治療ワクチン（CVP-NASVAC）を用いた第I相医師主導型臨床試験が行われ、同治療法の安全性、およびHBs抗原の減少・消失がみられ有用性が明らかになりました。また、HBVの核酸アナログ薬であるアデホビル、テノフォビルにはIFN-λ3、IL-12p70の誘導およびIL-10の抑制といったHBV排除に有利な免疫状態の誘導、がん細胞にて亢進しているmTOR経路の抑制といった追加効果があることを見出しました。今後、B型慢性肝炎に対して、これらを利用した新規の治療法の開発を行い、ウイルス排除・ドラッグフリーさらには発がん抑制を目指して行きます。一方、HBV再活性化阻止に対しては、費用対効果の高い再活性化の予防法を確立するために、HBVワクチンを用いた臨床試験が実施されました。造血幹細胞移植での再活性化のリスクは～40％程度ですが、HBVワクチン接種により2年間のHBV再活性化発症率は、HBV既往感染例の解析で22.2%、同種系移植に限定して解析すると発症率は27.3%でした。HBV再活性化阻止に寄与する因子として、免疫抑制剤の中止と高HBs抗体価が同定されました。また、HBV-DNA に代わる高感度HBs抗原検査の導入による費用対効果の向上を目指してエビデンスの蓄積がなされました。

C型肝炎ウイルス（HCV）は直接作用型抗ウイルス薬（DAA）による治療の普及により、体内から排除可能になりましたが、薬剤耐性ウイルスの出現による治療不成功の問題やウイルス排除（SVR）後の肝障害や肝発がんの問題は依然として残っており、これらに対処できるDAAとは根本的に異なる新しい治療戦略が求められます。そこで、HCV産生に重要な核内受容体と脂質代謝経路に着目した研究が行われました。その結果、HCV産生や伝播戦略、肝細胞内脂肪滴蓄積における核内受容体の役割の一端が明らかになりました。そして、核内受容体を標的とした様々な新規抗HCV薬創薬シーズが天然物ライブラリーから見いだされ、それらをもとに化学合成展開された結果、これまでと異なる母骨格を持つ抗HCV剤の新規ドラッグシーズの拡充がはかられました。核内受容体創薬に関しては脂肪性肝炎の制御にも有用であり、世界で増加する脂肪性肝炎の制御を目的とした創薬としても今後、進展が期待されます。

HBVやHCV感染症は放置すると肝硬変、肝がんに進行する重大な感染症です。そのため、これらの感染がもたらす病態形成、慢性肝炎、肝硬変、肝がんの発症機構や、それらの病態に対抗するヒトの防御機構の詳細な解明と病態進展を阻害する新規治療法の開発が求められています。肝細胞由来分泌タンパク質である leukocyte cell derived chemotaxin 2（LECT2）が肝細胞における自然免疫応答の恒常性維持に重要な機能的役割を担っていること及び、LECT2が樹状細胞の活性化にも重要な機能的役割を有していることを明らかにし、LECT2が免疫制御因子であり、ウイルス感染症やがんに対する治療標的となる可能性を示したほか、特にHBV感染症については、HBV感染細胞の排除機構の研究において転写共役因子YAP 依存性感染細胞排除にプロスタグランジンE2 シグナルが必要な因子であることが新たに同定されました。

肝硬変に関する研究

肝炎ウイルスの持続感染によって肝炎から肝線維化、肝硬変や肝不全、肝細胞がんへ進展することが知られており、その対策が求められています。肝硬変や肝不全に対してはいまだに、肝移植以外の有用な根治的治療法は無く、線維化の進展を抑制しつつ線維肝の再生促進と発がん抑止を目指す治療法の開発が進められています。本事業では、ES細胞由来再生医療等製品の開発経験に基づき、肝硬変や肝不全に対する再生医療等の新規技術を利用した治療法の開発が行われました。また、肝硬変に対するエクソソーム医療の新たな開発基盤を創出することを目標に、エクソソーム内包性の新規再生促進因子Opioid growth factor receptor-like 1 (OGFRL1)に着目した研究が実施されました。ヒトの肝組織検体を用いて、OGFRL1が傷害を受けた肝組織の修復・再生に深く関わることや慢性肝疾患の進行に伴って内因性OGFRL1発現が低下することが明らかになり、再生不全を伴う肝硬変症例においてはOGFRL1の補充が再生促進治療につながる可能性が示されました。骨格筋量の増減やそれに伴うマイオカイン（骨格筋が産生、分泌するタンパク質）の動態が肝硬変患者の病態に及ぼす影響を明らかにするため、基礎・臨床研究の両面から、肝疾患におけるサルコペニア改善の重要性と運動療法の可能性が検証されました。その結果、運動療法によりマイオカインおよび免疫系に変化が生じ、肝硬変患者の予後改善につながることが明らかになりました。

代謝性肝炎等に関する研究

肥満人口の増加に伴い、世界中で飲酒歴がないにもかかわらず肝臓に脂肪が蓄積し、肝硬変や肝がんに進展する疾患である⾮アルコール性脂肪肝炎(NASH)や非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の患者数が増加しています。実際に⽇本においてもHBVやHCVの関与のない⾮B⾮C型肝がんが増加しており、当事業でもこれまでの成果を基に代謝関連肝がんに関する検討を発展させ病態の解明、予防法、診断法、治療法の開発に取り組んでいます。NASH症例および大酒家でない脂肪肝症例の肝組織像画像データ登録システムを開発し、3,000 例近くを登録・収集され、このうち約1700 例の解析から肝線維化ステージが肝がん発生、肝不全イベント発生、生存に寄与するほか、糖尿病合併症例が肝がん・肝不全を発症しやすいことが明らかになりました。今後、これらのデータの解析によって肝発がんにおけるNASHとアルコールの役割が解明されることが期待されます。NASHに対して最も有効な治療法は、肝臓の線維化が進⾏する前に⾷事運動療法によって肝脂肪化・炎症を改善させることです。未だ認可薬の無いNASHに対して、NASHの進展と回復に関与するマクロファージ(MΦ)を標的としたナノメディシン開発が進められました。MΦは炎症の慢性化と組織修復のスイッチングに関与する免疫細胞であり、"炎症性"と"組織修復性"の全く逆の表現型を示します。肝臓の炎症性MΦを修復性MΦにスイッチングする薬物をMΦ指向性ナノキャリアと融合させたナノメディシンを投与することでNASHと線維化を改善することが示され、MΦへの薬物送達を増強するナノキャリアの重要性が示されました。
NAFLD のような多因子疾患の病態と強く相関する遺伝子を調べるためには後天要因の影響を排除して患者固有の病態を解析する必要があります。そこで、患者由来iPS細胞等を用いた多細胞系の脂肪性肝炎オルガノイドモデルを創出する技術を新規に確立し、NAFLDに重要なリスクSNPを同時に保因する邦人iPS 細胞パネルから誘導した肝臓オルガノイドが構築されました。この肝臓オルガノイドでは中性脂肪が顕著に蓄積し、その後、炎症性サイトカインの発現・分泌が上昇し、I型コラーゲンの細胞外沈着等の線維化を示す病理的変化が誘導されることが確認され、炎症および線維化の進行にゲノム要因が関与していることが明らかにされました。リピド・ゲノミクスという新しい切り口からの研究も進められました。その結果、NASH/NAFLDの病態解明につながる脂肪毒性関連脂質メディエーターの同定と脂肪毒性回避機構の解明、肝がんに関連する線維芽細胞及びMΦの同定とそれらの誘導機序の解明や、NAFLD肝線維化バイオマーカー、NASH肝がん特異的エピゲノムマーカー診断機器の開発などが進みました。

評価委員会は、事後評価対象の研究開発課題について全体として計画を超えて進捗があったと評価しました。「ウイルス性肝炎に関する研究」では、B型肝炎やC型肝炎とそれらに続く発がんの抑止に寄与する研究成果があり、B型肝炎については”functional cure”を目指した治療法の開発が進められ、その研究成果が高く評価されました。また、Ｂ型肝炎の再活性化対策についての研究は再活性化対策を効率化するという社会的ニーズに正面から対応し、着実に成果が得られつつある事が認められ特に高く評価されました。C型肝炎治療薬開発に向けた新規作用機序の研究では新規の基礎的な知見が見いだされたと高く評価されました。「代謝性肝炎等に関する研究」では、全体として評価が高く、それぞれ期待を大きく超える進展があったと認められました。新規性が高くユニークな研究が大きく進展した点や成果の論文発表も優れた報告が多かった点も高く評価されました。「肝硬変に関する研究」においては、免疫学の視点も含めた運動療法の研究が肝硬変患者の予後改善に必要と評価され今後の発展が期待されました。有用な根治的治療法がないなか肝移植以外の方法で治療する技術の開発に一定の評価がなされましたがその臨床応用の難しさが指摘されました。引き続き肝疾患克服のための基礎研究、調査、実用化研究を推進する事が求められました。