疾患基礎研究課 肝炎等克服実用化研究事業（B型肝炎創薬実用化等研究事業）における平成27年度課題評価結果について

平成28年12月
国立研究開発法人日本医療研究開発機構
戦略推進部感染症研究課

平成27年度「肝炎等克服実用化研究事業（B型肝炎創薬実用化等研究事業）」の中間評価及び事後評価結果を公表します。詳細は各項目をご覧ください。

• 中間評価
• 事後評価

中間評価は、研究開発課題について、情勢の変化や研究開発の進捗状況を把握し、これを基に適切な予算配分や研究開発計画の見直し、課題の中断・中止を含めた研究開発計画変更の要否の確認等を行うことにより、研究開発運営の改善及び機構の支援体制の改善に資することを目的として実施します。

肝炎等克服実用化研究事業（B型肝炎創薬実用化等研究事業）（以下、本研究事業）では、効率的かつ効果的な研究開発を推進し、限られた原資を有効に活用し、研究開発支援を適切に実施すること等をねらいとし、本研究事業における中間評価の評価項目に沿って、評価対象課題別に書面審査及び対面審査にて中間評価を実施しました。

開催日：平成28年2月3日

1. 研究開発進捗状況
2. 研究開発成果
3. 実施体制
4. 今後の見通し
5. 肝炎対策の推進
6. 総合評価

本研究事業はB型肝炎の画期的な新規治療薬の開発を目指し、基盤技術の開発を含む創薬研究や、治療薬としての実用化に向けた臨床研究等を総合的に推進することとしており、ウイルス因子の解析、宿主因子の解析、実験手段の開発および化合物の探索等、多角的に課題設定をしています。

本研究事業中間評価に際して、平成27年度における研究成果について以下のように分類（ウイルス因子の解析、宿主因子の解析、実験手段の開発、化合物の探索）し、特に顕著な成果を記載いたします。

ウイルス因子の解析

• リコンビナント蛋白としてHBV逆転写酵素を精製し、試験管内で逆転写酵素活性を示した。
• 感染初期の過程を観察するHBVレポーター系を開発し、抗HBV低分子化合物のスクリーニングを開始した。
• HBVのpreS1と相互作用する因子であるHBV-RX1がNTCP発現細胞への感染に関与していることを示唆し、これが治療標的になり得ることを見出した。
• HBs上の糖鎖構造を部位ごとに分析し、ワクチン合成の基礎情報を明らかにした。

宿主因子の解析

• cccDNAの動態と、免疫状態を明らかにし、またペプチドワクチン療法、サイトカイン療法、TCRを用いた免疫治療法の基礎検討が行われた。
• 長期にわたってHBVを持続感染できる細胞株を確立し、抗HBV化合物スクリーニングを実施した。
• 抗腫瘍免疫リガンドMICA発現増強薬、膜型MICA切断酵素阻害剤の併用により、NK細胞傷害性を相加的に促進させることに成功した。

実験手段の開発

• HBVをヒト肝細胞キメラマウスに感染させ、ヒトの血球を投与することによりCTLによる肝細胞障害、HBs抗原からHBs抗体へのセロコンバージョンを誘導する系を確立、CTLA4-Igがこの肝炎を顕著に抑制することを発見、臨床応用のための試験を開始した。
• HBV感染感受性キメラマウス由来の初代肝細胞やNTCP発現HepG2細胞を用いたHBV持続感染培養系を構築した。また、HepG2-NTCP細胞を用いて抗HBV活性を持つ複数の化合物を見出した。
• 改良型TK-NOGマウスの作製に成功し、HBVのgenotype別ウイルス血症持続性の差からゲノタイプCはゲノタイプAより免疫担当細胞非依存的な細胞障害性が強いことを明らかにした。
• 免疫応答が正常なヒト肝臓置換マウスの作製に成功した。また、Hhex欠損マウスの作製、チンパンジーiPS細胞のナイーブ化に成功しチンパンジー肝臓置換マウス作製の準備が整った。
• ツパイを用いたHBV持続感染系を構築すると共にツパイの全ゲノム解析及びRNA-seqによる発現配列の決定・ライブラリー構築を行った。

化合物の探索

• 取得した約3万化合物から、低細胞毒性で抗HBV活性をする6化合物を得、その中にNTCPトランスポーター活性を阻害しない化合物を認めた。抗HBV活性を発揮するためにNTCP以外の受容体との結合を阻害している可能性を見出した。
• エンテカビル耐性ウイルスに対しても良好な活性を維持する抗HBV薬候補化合物を見いだし、詳細な毒性・薬物動態解析を行っている。
• metachromin Aの類縁化合物をスクリーニングし、抗HBV化合物として新たな薬剤候補を同定した。また新規スタチン類縁化合物に抗HBV作用を認め、安全性の高い抗ウイルス物質を獲得した。
• ナノミセル化した人工キメラ遺伝子（HBV DNAを切断するように設計）をHBV感染マウスに投与し、それらのHBV DNA切断効果を認め、炎症誘導能が低いことを確認した。

評価委員会では、「実験手段の開発」および「化合物の探索」に関する研究開発課題においては期待通りの進展が認められると評価されました。一方、「ウイルス因子の解析」および「宿主因子の解析」に関する課題については、一部にはやや遅れがあるものの、概ね期待通りの進展は認められると評価されました。総合的には、研究開発最終年度である平成28年度に向けてさらなる進展が期待出来るとされました。

以上より、得られた研究成果は本研究事業の趣旨に相応しく、また進捗も研究継続するに適うと評価され、今回中間評価の対象となった16課題全てを平成28年度も継続することとしました。

事後評価は、研究開発の実施状況、研究開発成果等を明らかにし、今後の研究開発成果等の展開及び事業運営の改善に資することを目的として実施します。

肝炎等克服実用化研究事業（B型肝炎創薬実用化等研究事業）（以下、本研究事業）では、評価委員会を以下の日程で開催し、本研究事業における事後評価の評価項目に沿って、評価対象課題別に書面審査及び対面審査にて事後評価を実施しました。

2．事後評価委員会

開催日：平成28年2月3日

3．事後評価対象課題

• 平成27年度　事後評価対象課題（平成25年度開始課題：2課題）

4．事後評価委員

• 平成27年度　課題評価委員（10名）

5．評価項目

1. 研究開発進捗状況
2. 研究開発成果
3. 実施体制
4. 今後の見通し
5. 肝炎対策の推進
6. 総合評価

6．総評

本研究事業はB型肝炎の画期的な新規治療薬の開発を目指し、基盤技術の開発を含む創薬研究や、治療薬としての実用化に向けた臨床研究等を総合的に推進することとしており、ウイルス因子の解析、宿主因子の解析、実験手段の開発および化合物の探索等、多角的に課題設定をしています。

今回事後評価となった2課題は、平成25年度より3年間の研究開発期間で行われました。主な研究成果を以下に記載いたします。

治療反応不良例・薬剤耐性化例の考察と対策法

• HBV感染症に対するNAの耐性機序解明のためのRT領域のNGS解析を行い、耐性株のRT領域の立体構造変化は薬物耐性と関与していることを示した。

構造生物学的手法を用いた新薬の開発

• 星細胞の活性化の引き金を引いているHBV 感染肝細胞に由来するエクソソーム分泌を抑制する阻害剤を開発するシステムを構築した。マイクロRNAライブラリーを用いた検索から、エクソソーム分泌を強力に阻害する候補を特定した。

評価委員会では、両課題とも概ね期待通りの進展が認められたと評価されました。